大输液生产中如何加强微粒控制

　　微粒是一种存在于输液成品中肉眼不可见的、不溶性异物，它的存在具有严重的危害性。输液中的微粒随着血液进入主要受害部位肺，形成肉芽肿，直接干扰重要器官的机能，微粒还可被滞留在微细血管中形成血栓，导致细胞损害或组织坏死，甚至引起静脉炎。如果输入了含有微粒异物的液体，将对人体有潜在的危害性，甚至引起生命危险。所以加强输液生产中微粒控控制具有重要意义。微粒主要来源于原辅料、容器、配液、过滤、灌封的过程中，下面我们从这几个方面进行探讨。

1. 控制方法

　　有关国家药典和法规对大输液微粒的标准见表1。

表1 有关国家药典和法规对大输液微粒的标准

国别	微粒标准
中国药典1995年版	每ml溶液内含10μm微粒不超过20个及25μm微粒不超过2个
USP1980版	每ml溶液内含10μm微粒不超过50个及25μm微技不超过5个
JP1981版	每ml溶液内含2μm微粒不超过1000个及5μm微粒不超过100个
BP1980年版	每ml溶液内含5μm微粒不超过100个及20μm微粒不超过4个

大输液配制中微粒控制的方法

原辅料要求：
(1) 注射用水：输液的配制应该用新鲜注射用水。
(2) 原料：质量较差的葡萄糖，常含有少量钙盐、铁盐、蛋白质、胶体物质及水解不完全的糊精物质，它们在灭菌后因受热的作用拆出胶体絮状物而影响溶液澄明。因此选用优质规格的原料可以减少输液成品中的微粒杂质。
(3) 活性炭：应采用国产一级外用炭（767型），活性炭在酸性溶液中吸附力最强，在碱性溶液中会出现胶溶或脱吸作用，使溶液微粒杂质增加。活性炭用量用溶液总量的0.02％～ 1％，吸附时间在20～30′以上。正确使用活性炭可以减少成品微粒发生率。

容器的质量要求及处理：
(1) 输液瓶：洗涤输液瓶最佳碱浓度为0. 1％～0.3％Na2CO3，当碱浓度超过1％时，碱对瓶子的腐蚀作用增加，受损的瓶壁在药液、热和机械力的作用下，可拆出其中组分，产生微粒。此外，在较浓的碱液中，有时因瓶子受热不匀，形成碱渍，不易刷洗干净，导致成品中的白点。
(2) 橡胶塞：橡胶塞的质量对输液的澄明度影响很大。橡胶含的不溶性物质如硫磺、氧化锌、表面粘附的填料如CaCO3等杂质脱落进入药液，会使溶液出现不溶性微粒。我们可以先用 0.5％～1.0％ NaOH煮沸，再用1％HCl煮沸，洗去这些杂质，降低成品微粒发生率。
(3) 隔离膜。通常使用的隔离膜为绦纶薄膜，由于其表面带静电，可以牢固地吸附上埃，颗粒及自身脱落的碎屑。我们可将经过95％乙醇浸泡24h，再用滤过的蒸馏水冲洗乙醇，放入含0.1％氯化钠的滤过蒸馏水中，在100℃煮沸30′，可以减少成品微粒的发生。

配液：
　　配制输液时常用活性炭吸附热原，色素以及其它有机杂质，经活性炭助滤可改善成品澄明度。在使用活性炭时要考虑温度、PH、浓度、时间、分次吸附等条件。例如配制葡萄糖时，加入适量的盐酸，能使由于原料带入的杂质凝聚成较大的粒子而滤去，同时盐酸可使葡萄糖中求糖化的糊精继续水解，以减多成品中不溶性微粒发生。同时配合泳配、采用两次吸附、加热等措施，也能提高成品澄明度。

过滤：
　　过滤是除去输液中微粒杂质，保证输液澄明度符合要求的重要操作步骤之一。我们常采用加压过滤法。同时选用滤纸、板框滤器作为粗滤，将不锈钢滤器作为支架加混合纤维素微孔滤膜组成的滤器作为精滤。实践表明，经过这种微孔滤膜过滤可使输液内微粒大幅度降低。此外，美国一项新的研究报告提出：在静脉输液中，使用输液管路内滤器可滤除输液中的不溶性微粒，可使由此引起的静脉炎发病率下降2/3。

灌封：
　　为了减少输液中的微粒、细菌、热原的污染，洗净输液瓶的存放处、滤膜组装区、灌封室必须要求洁净的空气环境。

灭菌：
　　灭菌必须掌握好灭菌时间、温度。例如在配制葡萄糖时，如果提高灭菌温度，延长灭菌时间，葡萄糖中某些异物成分将会变性，绦纶薄膜也受大量热作用而容易脱落碎屑使成品中微粒杂质提高。我们一般采用0.7kg／cm2，热压灭菌30′。

空气净化技术的应用：
　　 1989年卫生部下达卫药字（89）第39号文件，核发《制剂许可证》验收标准（暂行）12条规定：“配料输液主要岗位应在洁净的条件下进行，灌注岗位洁净级别应为一万级，局部一百级，配料、过滤、准备为十万级”。目前绝大部分国家沿用美国联邦标准209B，该标准规定三个等级：100级，10000级，100000级，我国卫生部对制剂室空气净化的标准和要求见表2。
　　采用洁净技术来改善制剂操作环境的洁净度，对医院大输液生产的灌装工序，提高制剂质量，尤其对大输液的澄明度起到重要作用。我们常采用高效空气过滤器和空气自净器来降低空气中的尘埃和悬浮粉尘以改善环境洁净度。此外有资料表明，利用层流型全净化间和紫外线照射，可使输液中不溶性微粒比单靠紫线照射降低4.6倍。使用洁净环境应注意：在灌装点必须达到0.3～0.4m/s的风速，工作人员应穿着真丝或尼龙工作服、鞋、帽，并在进入洁净室前进行吹淋。当生产结束后应继续开机排湿，当达到与外界湿度平衡后即可停机。

表2 中国空气洁净技术措施

美国联邦标准209B级别	中国卫生部规定主要岗位	区域	尘埃粒径 (μm)	平均含尘浓度 (粒/升)
100	局部	无菌区	≥0.5	≤3
1000			≥0.5	≤30
1万	灌注岗位	洁净区	≥0.5	≤300
10万	配料、过滤、准备	控制区	≥0.5	≤3000

2. 讨论

　　综上所述，为了降低输液成品中微粒的发生率，需注意以下几点：

（1）必须选用优质规格原料，对葡萄糖注射液，最好在脱炭前的浓配液中用盐酸调节pH至3.8～4.0。

（2）掌握好输液瓶、橡胶塞、隔离膜的处理。

（3）使用适当的滤材、滤器，使用微孔德膜可使微粒大幅度降低。

（4）采用洁净技术和净化设施改善制剂操作环境的洁净度，我们一般采用高效空气过滤器可降低微粒的发生率。

（5）掌握好灭菌温度、时间，一般以15C、30′为宜。

总之，我们要严格把关大输液生产的每个环节，控制微粒的产生，降低微粒的发生率。

来源：　发布日期：2005-05-30 10:50 发布者：aaa

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